Действие разворачивается в Млечном Пути в конце XXII века, когда стали возможны межзвёздные полёты и мгновенное перемещение между отдалёнными участками галактики благодаря открытию ретрансляторов массы, которые, как считается, оставлены древней инопланетной цивилизацией протеан. Эти ретрансляторы используют так называемые поля эффекта массы, за счёт которых масса объектов может быть значительно уменьшена или увеличена. С помощью её уменьшения осуществляется перемещение. Млечный Путь, помимо человеческой расы, населяют другие высокоразвитые цивилизации, представители которых образовали новый Галактический совет на космической станции «Цитадель». Помимо людей, вселенная представлена такими расами, как азари, саларианцы, турианцы, кроганы и другими, а также синтетическими расами гетов и Жнецов.
В 2149 году человечество начало освоение космоса, используя найденную им сеть ретрансляторов, которые люди бесконтрольно активировали, не имея понятия о том, что активация неиспользуемых ретрансляторов была вне закона. Это спровоцировало Войну Первого контакта с турианцами, а к людям, как к «агрессивным и молодым выскочкам», остальные расы стали относиться с недоверием и страхом. Однако человечество стремится завоевать доверие у Цитадели.